เม็กกาโลดอนอาจอยู่เพียงลำพังบนห่วงโซ่อาหารมานานหลายล้านปี แต่การมาถึงของฉลามขาวเมื่อราว 5.3 ล้านปีก่อน ได้เพิ่มนักล่าอีกชนิด อีกทั้งยังมีวิธีล่าเหยื่อที่คล้ายกัน ความดุร้ายของสัตว์ทั้ง 2 ชนิดนี้ปรากฏผ่านหนังดังฮอลลีวูด ฉลามขาวตัวใหญ่อยู่ในเรื่อง Jaws (2518) ส่วนเม็กกาโลดอนอยู่ในเรื่อง The Meg (2561)

เม็กกาโลดอนมีชื่อทางวิทยาศาสตร์ว่าโอโทดัส เม็กกาโลดอน (Otodus megalodon) ปรากฏตัวเมื่อ 15 ล้านปีก่อน และสูญพันธุ์ไปเมื่อประมาณ 3.6 ล้านปีที่แล้ว เป็นหนึ่งในสัตว์นักล่าที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์โลก ความยาวอย่างน้อย 15 เมตรและอาจยาวถึง 20 เมตร กินสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในทะเลรวมถึงวาฬ ส่วนฉลามขาวมีชื่อทางวิทยาศาสตร์ว่าคาร์ชาร์โรดอน คาร์ชาเรียส (Carcharodon carcharias) ยาวอย่างน้อย 6 เมตร เมื่อเร็วๆนี้นักบรรพชีวินวิทยา จากมหาวิทยาลัยเดอโปล ในนครชิคาโก สหรัฐอเมริกา เผยว่า เม็กกาโลดอนอยู่ ร่วมกับฉลามขาวตัวเขื่องในช่วงสมัยไพลโอซีน (Pliocene) ยุคแรก และจากการตรวจสอบปริมาณธาตุสังกะสีในฟันของฉลามทั้งที่มีชีวิตและสูญพันธุ์ไปแล้ว ชี้ว่าเม็กกาโลดอนและฉลามขาวดูเหมือนจะอยู่ในตำแหน่งเดียวกันในห่วงโซ่อาหาร

มีหลายสมมติฐานเกี่ยวกับการสูญพันธุ์ ของเม็กกาโลดอน ซึ่งสมมติฐานเดิมระบุว่ามาจากการเปลี่ยน แปลงสภาพภูมิอากาศและการลดลงของแหล่งอาหาร ทว่าสมมติฐานที่นำเสนอใหม่เผยว่าเม็กกาโล ดอนพ่ายแพ้ในการแข่งขันกับฉลามขาว อย่างไรก็ตาม นักบรรพชีวินวิทยาเชื่อว่าอาจมีปัจจัยหลายอย่างร่วมด้วย.